Na Fórmula 1, Mario é detentor de um recorde expressivo, coisa que poucos outros pilotos conseguiram: marcou a pole em sua estréia, no GP dos Estados Unidos de 68, correndo com uma Lotus.
Entre 69 e 74 ele ficou fazendo ponte aérea entre os Estados Unidos e Europa, de forma que nunca disputou um campeonato completo. Neste período, pilotou para a Lotus, March, Ferrari e Parnelli, tendo ganho o GP da África do Sul de 71.
A partir de 75, passa a disputar todo ou quase todo o campeonato. Pouco consegue em 75 mas em 76, com Lotus, ele vai somando pontos até chegar em 6º, tendo inclusive vencido o GP do Japão, aquele da tempestade que fez Lauda desistir da corrida e do título.
Em 77, com um Lotus 78, um dos mais belos carros da história da Fórmula 1, Mario passa a ser um sério candidato ao título, terminando o ano em 3º lugar, tendo vencido quatro GPs.
Em 78, com o ainda mais belo Lotus 79, Mario arrebenta apesar de ter Ronnie Peterson como companheiro de equipe. São seis vitórias e o título de campeão.
Água no chopp em 79. Colin Chapman apronta um dos seus maiores erros, o Lotus 80, e a carreira de Mario nunca mais seria a mesma. Termina o ano em 10º e naufraga de vez em 80, quando faz apenas um mísero ponto no ano inteiro – marcado na última corrida!
Em 81, ele arrisca-se na Alfa Romeo fazendo apenas 3 pontos. Em 82, faz apenas três corridas na temporada, uma pela Williams e duas pela Ferrari.
A equipe italiana já havia perdido Gilles Villeneuve e vê seu outro piloto, Didier Pironi, se ferir gravemente na Alemanha, ficando impossibilitado de correr. A Ferrari convoca então em caráter de urgência Mario Andretti para correr em Monza. Ele topa e marca a pole com o magnífico porém mortal Ferrari 126C2, quase pondo abaixo o autódromo de Monza com curvas inclinadas e tudo. Na corrida, termina em 3º.
Sua despedida da Fórmula 1, a bordo do mesmo Ferrari, se dá na corrida seguinte, em Las Vegas, onde se acidentou.
poucos outros pilotos conseguiram: marcou a pole em sua estréia, no GP dos Estados Unidos de 68, correndo com um Lotus. 
